據(jù)麥姆斯咨詢報道，近日，開羅美國大學(xué)（The American University in Cairo，AUC）設(shè)計了一種基于CMOS的生物芯片，該生物芯片由電容傳感器矩陣（matrix of capacitive sensors，CSM）組成，利用基于環(huán)形振蕩器的像素讀出電路（pixel readout circuit，PRC）根據(jù)單個生物細(xì)胞的不同特征（如生物細(xì)胞的位置、形狀和電容）對其進(jìn)行追蹤和表征。研究人員對所設(shè)計的生物芯片進(jìn)行了仿真，以表征單個肝細(xì)胞癌細(xì)胞（Hepatocellular carcinoma cell，HCC）和單個正常肝細(xì)胞（normal liver cell，NLC）。COMSOL Multiphysics軟件用于提取HCC和NLC的電容值，并測試CSM在與分析物不同距離處的性能。通過Virtuoso Analog Design Environment軟件評估PRC檢測已提取的HCC和NLC電容值的能力。研究人員也開發(fā)了一種新算法，利用MATLAB R2022a腳本，根據(jù)CSM的電容讀數(shù)，對被測生物細(xì)胞的位置和形狀進(jìn)行預(yù)測和動畫顯示。兩種模型的結(jié)果，即CSM測量的電容和讀出電路的相關(guān)頻率，顯示了生物芯片表征和區(qū)分HCC和NLC的能力。

在物理驅(qū)動或細(xì)胞培養(yǎng)條件下，監(jiān)測和可視化細(xì)胞的運動和生長是許多生物科學(xué)家的重點研究領(lǐng)域。生物傳感器被廣泛使用，因為它們能夠通過動態(tài)、無創(chuàng)測量生物體液（如汗液、眼淚、唾液和間質(zhì)液）中生物細(xì)胞的物理特性來提供連續(xù)、實時的生理信息。此外，它們還具有精度高、速度快、便攜性高、成本低和功耗低等特點。這使得集成芯片在此類應(yīng)用方面有別于傳統(tǒng)方法，例如顯微圖像的圖像處理，后者更復(fù)雜，缺乏便攜性，成本更高。

基于CMOS技術(shù)實現(xiàn)的生物傳感器可提供高通量的優(yōu)勢。CMOS技術(shù)還具有許多其他優(yōu)勢，例如能夠?qū)⒋罅總鞲衅髋c其相關(guān)的電子電路集成，以創(chuàng)建單芯片實驗室（Laboratory on Chip，LOC），從而減少生物分析（如DNA分析、癌癥檢測、連續(xù)血糖監(jiān)測和神經(jīng)化學(xué)檢測）所消耗的時間。

基于CMOS的電容傳感器不僅結(jié)構(gòu)緊湊，而且在許多生物應(yīng)用中也具有高靈敏度。電容傳感器依賴于檢測電容電極上方或電極之間的介電性能變化。當(dāng)細(xì)胞被引入電容傳感器上方時，由于細(xì)胞膜中的離子云而引起介電性能改變。這種改變很小，因此需要使用靈敏的電容讀出電路進(jìn)行測量。然而，先前在基于CMOS的電容傳感器領(lǐng)域的研究主要集中于分析物表征或成像。

本次研究的目的是利用高密度雙電極電容傳感器陣列、基于高頻環(huán)形振蕩器的讀出電路和預(yù)測測試細(xì)胞形狀的新腳本（使用三次樣條插值），對生物細(xì)胞進(jìn)行表征和成像。作為概念證明，開羅美國大學(xué)提出了一種新的基于電容的生物芯片，用于定位、表征和預(yù)測生物細(xì)胞的形狀。這項工作的重點是區(qū)分單個肝細(xì)胞癌細(xì)胞（HCC）和單個正常肝細(xì)胞（NLC）。這種生物芯片由四個主要部分組成，一個10×10電容傳感器矩陣（CSM）、一個像素讀出電路（PRC）、一個微流控腔室和一臺個人計算機(jī)。與之前的工作不同，CSM的設(shè)計具有頂部接地板，以確保沒有干擾讀數(shù)的噪聲。通過有限元法（FEM），特別是COMSOL Multiphysics 5.5，對CSM進(jìn)行仿真。在Virtuoso Analog Design Environment - Cadence上設(shè)計和仿真的PRC使用基于高頻環(huán)形振蕩器的讀出電路，其數(shù)字頻率輸出可使用計數(shù)器測量，無需模數(shù)轉(zhuǎn)換器（ADC）。在高頻下工作可以提高傳感器的靈敏度，因為較小的電容變化會導(dǎo)致輸出頻率發(fā)生顯著的變化。因此，該電路的復(fù)雜性和功耗較低，使其適合大規(guī)模制造。該計算機(jī)用于運行一種新算法，該算法使用MATLAB R2022a利用來自CSM的電容讀數(shù)來定位、表征和預(yù)測生物細(xì)胞的形狀。

生物芯片平臺的框圖

這項研究是第一個專注于生物傳感器陣列中被測生物細(xì)胞的形狀預(yù)測的研究，而其他研究則只處理電容讀數(shù)。此外，研究人員還積極尋找和消除由于傳感器矩陣或電路可能發(fā)生的任何故障的影響。這些故障包括微流控通道內(nèi)被測生物細(xì)胞的高度、傳感器對生物細(xì)胞存在的敏感性、溫度和電壓變化的影響以及寄生電容的影響。

（a）預(yù)估細(xì)胞形狀的步驟；（b）基于COMSOL Multiphysics的CSM讀數(shù)在不同位置形狀的NLC和HCC的形狀預(yù)估。

然而，這些誤差的影響已通過以下方式消除：添加了一個接地頂板，以增強傳感器對生物細(xì)胞存在的敏感性；設(shè)計了一個微流控腔室，用于將測試的生物細(xì)胞保持在一定高度；使用鹽水作為參考，對電容讀數(shù)進(jìn)行歸一化，以消除諸如寄生電容、溫度變化和電壓變化等讀出電路誤差的影響。

模擬CSM的不同配置，以確定用于感測細(xì)胞電容的最有效配置

這項研究中的CSM對幾種類型和大小的生物細(xì)胞（例如，懸浮在鹽水中的NLC和HCC）進(jìn)行建模和測試。來自兩個模型（CSM和讀出電路）的測量電容及其相關(guān)頻率的結(jié)果證明了所提出的架構(gòu)能夠區(qū)分不同類型和大小的生物細(xì)胞（NLC和HCC）。使用MATLAB R2022a開發(fā)了一種新算法，以動畫模擬細(xì)胞的運動，并使用CSM測量的電容預(yù)測被測細(xì)胞的形狀和位置。結(jié)果表明，所開發(fā)的算法成功地估計了NLC和HCC的位置和大小，準(zhǔn)確率接近100%。此外，這種監(jiān)測允許在沒有外部設(shè)備（如光學(xué)顯微鏡）的情況下預(yù)估其他附加特征，例如被操縱粒子的速度和體積。最后，利用基于環(huán)形振蕩器的電容傳感器矩陣開發(fā)了一種用于監(jiān)測和識別生物細(xì)胞的完全集成生物芯片，該芯片具有效率高、體積小、成本低等諸多優(yōu)點，并且無需樣品標(biāo)記和外部設(shè)備。這項工作證明了作為適用于表征和成像的生物芯片概念的可行性。