微流體，微米到毫米級流體的運(yùn)動(dòng)，控制和測量，證明越小越好。使用像人發(fā)一樣小的通道和低至幾微微升的流體量，基于微流體的系統(tǒng)正在影響公司如何攻擊具有挑戰(zhàn)性的制藥和其他生物技術(shù)問題。超小型流體系統(tǒng)的優(yōu)勢包括能夠處理小樣品，顯著更小和更便宜的化學(xué)分析系統(tǒng)，以及生物技術(shù)和更傳統(tǒng)的電子系統(tǒng)在單片硅上的結(jié)合，不斷發(fā)展的芯片實(shí)驗(yàn)室( LOC)。公司在硅中制造微流體系統(tǒng)的能力主要?dú)w功于經(jīng)過驗(yàn)證的芯片光刻和處理技術(shù)。然而，這種系統(tǒng)需要專門的支持電子設(shè)備才能完成他們的工作。這些支持功能包括溫度控制，低級檢測電路，流體流量控制和數(shù)據(jù)管理。由此產(chǎn)生的LOC系統(tǒng)具有與最復(fù)雜的片上系統(tǒng)(SOC)設(shè)計(jì)相媲美或超過其復(fù)雜度的復(fù)雜性。基于微流體的LOC--用于DNA分析，植入式藥物輸送系統(tǒng)和化學(xué)合成的驚人芯片 - 將極大地影響醫(yī)療，化學(xué)和生物行業(yè)。

設(shè)計(jì)師使用嵌入多種材料的微流體子系統(tǒng)，包括石英，玻璃，塑料和硅。石英雖然相對便宜，但由于其電絕緣性能，在電泳液輸送中效果很好(見附文“納米流體轉(zhuǎn)向的底漆”)。石英對紫外線也是透明的，設(shè)計(jì)師經(jīng)常使用它來吸收和檢測流體成分。硅作為微流體基板越來越受歡迎，因?yàn)樗试S您在一個(gè)基板上嵌入流體控制和流體檢測電路。硅也適用于微制造技術(shù)。對于不太集成的LOC系統(tǒng)，相對便宜的塑料卡，如Aclara BioSciences開發(fā)的那些，正在普及。

Aclara設(shè)計(jì)的塑料卡每邊幾英寸，并帶有各種微流體通道圖案(圖1)。為了制造這些卡片，該公司使用光刻技術(shù)在硅片或玻璃母版上蝕刻所需的圖案。然后，Aclara在母模上電鍍金屬模具，并使用模具生成一次性塑料卡片。然后，注塑，壓塑或壓花從模具中制造出具有幾微米分辨率的塑料卡片。卡頂部的聚合物層密封通道。用于微流體系統(tǒng)的塑料超過硅的優(yōu)點(diǎn)包括更低的成本，更少的焦耳加熱，以及電場 - 高達(dá)數(shù)百伏/厘米 - “引導(dǎo)”流體不會(huì)對塑料產(chǎn)生不利影響。

流體通道，通常50毫米深，100毫米寬，可長達(dá)數(shù)十厘米。包含卡的臺(tái)式儀器控制通道中的流體，提供外部電場，有時(shí)還提供磁場，導(dǎo)致電極和電滲透樣品在通道中流動(dòng)。大約1kV的電場提供大約200V/cm的場梯度。通過控制電場，您可以執(zhí)行流體功能，例如計(jì)量流量，注入樣品，混合，傳輸和分配卡上的多路復(fù)用樣品。將卡片滑入分析儀器中的儀器還包含用于檢測通道中物質(zhì)的電路。該電路通常包括用于激發(fā)樣品的激光器和用于在激光激發(fā)下產(chǎn)生的熒光的檢測器。通過分析熒光與時(shí)間的關(guān)系圖，您可以獲得樣品組成的“指紋”(圖2)。

對于硅上的微流體系統(tǒng)，您可以使用常見的半導(dǎo)體蝕刻技術(shù)在硅中蝕刻通道。您還可以使用各向異性蝕刻來蝕刻通道，該蝕刻優(yōu)先在側(cè)面向下蝕刻硅。這種蝕刻允許您在硅中制作比其寬度更深的通道，允許您將通道相對靠近放置(圖3)。工藝設(shè)計(jì)人員使用相同的各向異性蝕刻技術(shù)為硅微通道冷卻制作深通道(參見附文“片上流體：現(xiàn)在與我們一起”)。類似的蝕刻也可以產(chǎn)生硅“指狀物”陣列，其像刷毛一樣并且具有高的表面積與體積比。這種高比率是處理小樣品的必要條件。 Cepheid是一家基于微流體的生物技術(shù)產(chǎn)品開發(fā)商，為其DNA捕獲芯片制造此類設(shè)備(參考文獻(xiàn)1)。該公司研究了200-μm高，20-m寬的捕獲指柱，間距為334-m。

生物技術(shù)挑戰(zhàn)

除了在硅或其他基板材料上定義微流體結(jié)構(gòu)的技術(shù)之外，開發(fā)使用這些結(jié)構(gòu)的支持電子設(shè)備是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。基于微流體的系統(tǒng)需要用于控制通過通道的流體流動(dòng)的技術(shù);控制流體子系統(tǒng)的溫度;檢測和測量微通道物質(zhì);并處理基于系統(tǒng)的問題，例如將桌面大小的系統(tǒng)縮小到手持設(shè)備，電源管理和數(shù)據(jù)管理。與SOC的情況類似，設(shè)計(jì)工具在基于微流體的系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和分析中發(fā)揮著越來越重要的作用(參見附文“EDA工具緩解微流體設(shè)計(jì)負(fù)擔(dān)”)。

片上微流體運(yùn)動(dòng)利用電滲和電泳傳輸機(jī)制。流體輸送需要每厘米數(shù)百伏的電壓梯度。 LOC設(shè)計(jì)需要采用硅技術(shù)，允許兩個(gè)電壓在芯片上和平共存：有源電路電壓(通常為3至5V)和電動(dòng)驅(qū)動(dòng)電壓(可超過100V)。

OC-溫度控制也可能很復(fù)雜。某些生物技術(shù)應(yīng)用可能要求您將芯片溫度控制在0.1°C以內(nèi)。涉及人體生物學(xué)研究或分析的一些其他應(yīng)用需要將芯片溫度固定在體溫：37°C。對于某些應(yīng)用，您可能必須冷卻LOC上的生化試劑，使其低于環(huán)境溫度。此外，復(fù)雜的LOC甚至可能在同一芯片上有多個(gè)溫度區(qū)域。

一些LOC需要電光學(xué)來檢測基于流體的物質(zhì)。 LOC通常采用激光誘導(dǎo)熒光來識(shí)別流體樣品中的物質(zhì)。然后芯片使用CCD或光電二極管來檢測低水平的熒光。低照度需要高靈敏度的模擬檢測系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)可靠和準(zhǔn)確的樣品分析。

LOC還遇到了純電子芯片替代大型電子系統(tǒng)時(shí)常見的問題。這些問題包括電源管理要求，基于LOC設(shè)備的新手用戶的用戶界面以及基于P的數(shù)據(jù)管理。數(shù)據(jù)管理要求可能很嚴(yán)格;例如，手持式藥物組合分析系統(tǒng)可能每天必須處理多達(dá)100萬個(gè)樣本。數(shù)據(jù)處理要求可能包括大容量存儲(chǔ)和快速搜索以及加密，以確保樣本隱私保護(hù)。

直到小通道中的流體運(yùn)動(dòng)引起其他問題。直徑小于約100mm的流體通道導(dǎo)致層流體流動(dòng)，這意味著液體以與通道壁相互作用引起的湍流很少流動(dòng)。層流通過流體動(dòng)力學(xué)方程簡化了微流體建模，提高了EDA工具建模精度。然而，層流使得流體混合更加困難，因?yàn)榉菍恿鲗?dǎo)致湍流，這有助于合并液體流。微流體裝置的設(shè)計(jì)者使用巧妙的流體流動(dòng)技術(shù)，例如在多個(gè)薄片中交錯(cuò)液體通道和流體層壓，以幫助促進(jìn)來自不同來源的流體混合(參考文獻(xiàn)2)。微流體系統(tǒng)的設(shè)計(jì)者也面臨著控制微通道表面張力的問題;避免微通道中的氣泡;準(zhǔn)確測量流體流量;在通道中捕獲粒子;將流體組件(如微泵和微小流量計(jì))集成到微流體設(shè)備中。

將微流體技術(shù)與硅片上的流量控制，溫度控制和測量電路相結(jié)合，您會(huì)得到什么?你得到LOC，這是一種融合了微流體和電子技術(shù)的SOC變體。 LOC技術(shù)將微流體結(jié)構(gòu)與控制和測量電路相結(jié)合，將化學(xué)測量結(jié)果轉(zhuǎn)化為有意義的電子信號(hào)(圖4)。與大型系統(tǒng)相比，LOC的許多優(yōu)勢與SOC相似：尺寸，更低的工作電壓，更低的功率，更容易控制的溫度，以及并行處理許多問題的能力。 LOC的另一個(gè)好處是能夠處理小樣本，這是DNA和血液分析的重要特征。

基于LOC的系統(tǒng)的潛力令人難以置信。基于芯片的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用包括食品和水質(zhì)測試;污染監(jiān)測;和精確控制的單一化學(xué)反應(yīng)，用于生產(chǎn)高純度材料。然而，LOC的未來在于生物技術(shù)，特別是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。臨床化學(xué)，免疫診斷學(xué)，DNA篩選，基因組學(xué)和藥物只是公司開發(fā)基于LOC產(chǎn)品的幾個(gè)領(lǐng)域。在短短幾年內(nèi)，您將看到快速護(hù)理血液篩查和植入式藥物分配系統(tǒng)的技術(shù)。想象一下，植入式芯片將監(jiān)測糖尿病患者的血糖并持續(xù)將適量的胰島素直接釋放到血液中。這不是科幻小說：它是基于微流體的LOC技術(shù)。