長(zhǎng)期以來(lái)，如何預(yù)測(cè)候選藥物的安全性與有效性是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。當(dāng)前的大部分人工智能（AI）制藥公司能夠利用來(lái)自于基因組學(xué)、小鼠體內(nèi)的臨床前數(shù)據(jù)，然而這些數(shù)據(jù)對(duì)于預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)階段的幫助卻十分有限。

相關(guān)研究表明，即便是具有競(jìng)爭(zhēng)力的臨床前數(shù)據(jù)作為支持，仍有89%的藥物在臨床試驗(yàn)過(guò)程中失敗。可以說(shuō)，難以在人體中重現(xiàn)臨床前數(shù)據(jù)成為了藥物研究與轉(zhuǎn)化進(jìn)程中無(wú)法規(guī)避的困境。

近年來(lái)，基于微流控芯片技術(shù)的人體器官仿生技術(shù)——器官芯片（Organ-on-a-chip）逐漸興起，這種芯片能夠在體外模擬人體組織器官的結(jié)構(gòu)功能以及器官之間的聯(lián)通，從而取代小鼠、猴子等模式動(dòng)物在藥物研發(fā)的臨床前階段中所扮演的受試者角色。

在此基礎(chǔ)上，位于以色列特拉維夫與波士頓的生物技術(shù)公司Quris將AI技術(shù)與多器官芯片“Patient-on-a-Chip”技術(shù)相結(jié)合，以此完成自動(dòng)化和高通量的藥物測(cè)試。通過(guò)該技術(shù)平臺(tái)，人工智能算法能夠接收來(lái)自芯片上的大量數(shù)據(jù)從而完成算法訓(xùn)練，繼而用于預(yù)測(cè)一種藥物是否能夠在人體內(nèi)安全并且有效治療疾病。

目前，該公司的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)成員包括了Moderna聯(lián)合創(chuàng)始人Robert Langer，以及2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者Aaron Ciechanover博士等知名科學(xué)家。

此前，Ciechanover博士在一份聲明中表示：“簡(jiǎn)而言之，我們不是老鼠。在動(dòng)物試驗(yàn)中行之有效的方法并不能說(shuō)明其對(duì)于人類有效。”

基于更緊湊的系統(tǒng)打造“芯片上的患者”

器官芯片不僅僅是簡(jiǎn)單地將干細(xì)胞生長(zhǎng)的人體組織放置于一塊芯片中，事實(shí)上，它能夠允許空氣和血液流過(guò)微小的分層通道，從而模仿真實(shí)的人體環(huán)境。

不同類型和區(qū)域的器官芯片擁有不同的活動(dòng)機(jī)制與生理功能，據(jù)哈佛大學(xué)Wyss仿生工程研究所的創(chuàng)始主任Donald E. Ingber博士介紹，“某些組織可以通過(guò)芯片內(nèi)的機(jī)制進(jìn)行擴(kuò)張和收縮，以模擬肺或腸的運(yùn)動(dòng)。有些可以容納免疫細(xì)胞，甚至可以包含一個(gè)活的微生物組——能夠幫助消化食物并避免疾病侵害的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)。”

早在2010年，Ingber的實(shí)驗(yàn)室便率先推出了肺器官芯片；到了2020年，該研究所的研究人員將十余種器官芯片結(jié)合在一起，從而形成了一個(gè)完整的“人體”或“患者”系統(tǒng)Interrogator，其能夠在3周內(nèi)維持正常功能。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，多器官芯片“Patient-on-a-Chip”是將不同種類的器官芯片連接在一起，并讓流體在各個(gè)芯片之間毫無(wú)阻礙的流動(dòng)，也稱為微生理系統(tǒng)。其優(yōu)勢(shì)之一在于，這些芯片中包含由干細(xì)胞分化的活的人體組織，因此基于其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼龠M(jìn)與人類相關(guān)的試驗(yàn)進(jìn)展，而不再需要?jiǎng)游镌囼?yàn)。

長(zhǎng)期以來(lái)，在小鼠、猴子等哺乳動(dòng)物身上開(kāi)展試驗(yàn)是各類藥物與療法轉(zhuǎn)化路上的巨大“絆腳石”。一方面，高昂的動(dòng)物研究費(fèi)用導(dǎo)致大部分試驗(yàn)在樣本數(shù)量上捉襟見(jiàn)肘；另一方面，大鼠等模式動(dòng)物的生理機(jī)制仍與人類存在較大差距，這就導(dǎo)致無(wú)論是對(duì)于人體的生理機(jī)制研究亦或是藥物轉(zhuǎn)化，大部分研究紛紛倒在了從模式動(dòng)物走向臨床階段的彎道上。

“隨著干細(xì)胞技術(shù)的飛速發(fā)展，以此為基礎(chǔ)的器官芯片的制備也變得更加容易，且價(jià)格相對(duì)低廉”，Quris的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Isaac Bentwich博士表示，為促進(jìn)該技術(shù)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化工作，Quris已與干細(xì)胞自動(dòng)化領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者——紐約干細(xì)胞基金會(huì)形成了獨(dú)家合作。

另一方面，將AI技術(shù)集成到器官芯片系統(tǒng)中將更有利于促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)，這一工作方向受到了包括Ingber在內(nèi)的研究人員的支持，但長(zhǎng)期以來(lái)進(jìn)展十分緩慢。“將先進(jìn)的計(jì)算技術(shù)應(yīng)用于多器官芯片，這是一件非常非常復(fù)雜的事情，”Ingber此前說(shuō)到。

其中一個(gè)挑戰(zhàn)在于芯片本身的設(shè)計(jì)。為了將AI應(yīng)用于芯片數(shù)據(jù)，Quris的科學(xué)家開(kāi)發(fā)了更緊湊、更具成本效益的集成系統(tǒng)，能夠在一次運(yùn)行中完成數(shù)千次測(cè)試。

據(jù)Bentwich介紹，人工智能算法的好壞取決于輸入的信息，因此Quris開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)將需要大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)，以揭示不同藥物如何與芯片中的各種組織相互作用。

表面上看，該多器官芯片系統(tǒng)是將不同器官芯片按順序集成在另一個(gè)芯片上，但值得關(guān)注的是，Quris的芯片比現(xiàn)有尺寸小10到100倍，僅在一個(gè)芯片上就可以容納多達(dá)100名“患者”。在此之后，下一代納米傳感器則用于連續(xù)監(jiān)測(cè)每個(gè)微型器官對(duì)于藥物的反應(yīng)。

這種容納大規(guī)模組織細(xì)胞的芯片能夠生成足夠的數(shù)據(jù)，從而訓(xùn)練人工智能算法并預(yù)測(cè)藥物的安全性。當(dāng)前，其AI技術(shù)平臺(tái)已有18項(xiàng)已獲授權(quán)和正在申請(qǐng)的專利。

“在參加比賽之前挑選獲勝的馬匹”

自多器官芯片技術(shù)問(wèn)世之初，Bentwich便意識(shí)到了它的潛力：“它不僅僅是老鼠的替代品，它是一種（相對(duì)）便宜的方法。而且無(wú)需人類參與即可進(jìn)行有限的人體測(cè)試，也沒(méi)有老鼠導(dǎo)致的不確定性。”

可想而知，藥物開(kāi)發(fā)的最大風(fēng)險(xiǎn)即在于已經(jīng)獲得了一種新的治療方法，但最終卻不能安全地在人類身上發(fā)揮作用。巨大的早期研發(fā)投入使得大部分失敗藥物的沉沒(méi)成本都過(guò)于沉重。

“假設(shè)你是一家制藥公司，你是否想等到即將進(jìn)行臨床測(cè)試時(shí)，才能確定一種在紙上看起來(lái)不錯(cuò)的分子是否真的有效？基因組學(xué)研究不會(huì)對(duì)老鼠實(shí)驗(yàn)有所幫助，而多器官芯片卻可以讓你在參加比賽之前挑選獲勝的馬匹。”Bentwich對(duì)此談到。

目前，Quris正在利用新型的自動(dòng)化、高通量系統(tǒng)，在小型的患者芯片上測(cè)試已知的安全和不安全藥物，通過(guò)生成、分類測(cè)試數(shù)據(jù)并且重復(fù)訓(xùn)練，從而實(shí)現(xiàn)并更新能夠預(yù)測(cè)臨床安全性和有效性的機(jī)器學(xué)習(xí)算法。

去年10月，Quris順利籌集了900萬(wàn)美元的種子輪融資，今年2月，該輪融資總額已增長(zhǎng)至2800萬(wàn)美元。憑借新的資金，該公司已經(jīng)開(kāi)始測(cè)試前十萬(wàn)個(gè)初始藥物來(lái)訓(xùn)練人工智能，并建立了首個(gè)針對(duì)脆性X綜合征的藥物管道。據(jù)悉，脆性X綜合征是最常見(jiàn)的自閉癥和智力障礙的遺傳原因，該公司表示其臨床試驗(yàn)定于2022年進(jìn)行。

今年2月，Quris與生物科技巨頭德國(guó)默克公司簽署了一項(xiàng)協(xié)議，允許德國(guó)默克公司評(píng)估Quris的藥物安全預(yù)測(cè)平臺(tái)，將其與傳統(tǒng)的體外和體內(nèi)方法進(jìn)行比較。

“制藥行業(yè)正在實(shí)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)代化，人工智能的創(chuàng)新具有重大的前景，”Quris科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)成員、Moderna的聯(lián)合創(chuàng)始人兼麻省理工學(xué)院教授Robert Langer博士指出。“隨著Quris擴(kuò)大與制藥公司的合作，這有望帶來(lái)新的方法來(lái)尋找新的藥物，從而在未來(lái)幾年安全地滿足患者的需求。”

2020年，一項(xiàng)發(fā)表于The Journal of the American Medical Association的研究顯示，在2009年至2018年間將一個(gè)新藥推向市場(chǎng)的研發(fā)投資約為13億美元。而在Bentwich看來(lái)，任何一項(xiàng)失敗的藥物成本最終同樣將被推向消費(fèi)者。一旦有成功藥品進(jìn)入市場(chǎng)，其高昂的價(jià)格中同時(shí)包括那些失敗品的研發(fā)費(fèi)用。

而現(xiàn)在，有效提升制藥成功率將意味著制藥公司可以節(jié)省大量資金。盡管，這些“優(yōu)惠”是否會(huì)轉(zhuǎn)嫁給消費(fèi)者尚不清楚，但降低開(kāi)發(fā)成本可能會(huì)為罕見(jiàn)疾病的新療法和新抗生素打開(kāi)大門。Bentwich表示，“大多數(shù)制藥公司會(huì)忽視這些領(lǐng)域，因?yàn)榫薮蟮拈_(kāi)發(fā)成本超過(guò)了它們有限的適銷性。”

截至目前，全球范圍內(nèi)的器官芯片產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用還處于早期階段，現(xiàn)在采用的器官芯片復(fù)雜程度各異，仿真度仍有上升空間。相比之下，歐美器官芯片公司起步較早，轉(zhuǎn)化落地已初具規(guī)模，我國(guó)的器官芯片行業(yè)仍在初期。但總體而言，器官芯片技術(shù)尚未廣泛取代動(dòng)物試驗(yàn)。

例如，Ingber創(chuàng)立的生物技術(shù)公司Emulate， Inc.目前已向19家頂級(jí)制藥公司出售器官芯片。盡管在節(jié)約成本方面有巨大潛力，但顯而易見(jiàn)的是，讓制藥公司放棄已建立的藥物測(cè)試流程并探索新的方法，這一進(jìn)程不會(huì)迅速實(shí)現(xiàn)。

正如羅氏制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人所說(shuō)：“盡管已有十多年的歷史，但這仍然是一項(xiàng)新技術(shù)。我們還需要學(xué)習(xí)。” 不過(guò)，隨著直接比較動(dòng)物和器官芯片測(cè)試的數(shù)據(jù)增多，制藥企業(yè)從模式動(dòng)物走向芯片的過(guò)渡已經(jīng)逐漸開(kāi)始。

此外，Ingber也坦誠(chéng)表示，對(duì)于部分研究問(wèn)題，當(dāng)前的動(dòng)物試驗(yàn)可能仍然是最佳選擇。“例如我們大腦中的信號(hào)通路，對(duì)于當(dāng)前的‘Patient-on-a-Chip’技術(shù)來(lái)說(shuō)過(guò)于復(fù)雜。隨著芯片系統(tǒng)的技術(shù)進(jìn)展，這種情況將可能發(fā)生變化。”