癌癥已是全球人類致死第二大死因。從全球情況來看，近六分之一的死亡由癌癥造成。如何靶向的結合光動力力學治療癌癥已是眾多科研工作者致力于探究的方向。其中，利用修飾過的二氧化硅納米顆粒作為納米反應器，以增強對腫瘤微環(huán)境的酸響應，能夠進一步靶向細胞器，結合PDT治療腫瘤已被證實其臨床應用價值。

成果簡介

近日，中國蘇州大學劉莊教授和李斌教授（共同通訊作者）等人開發(fā)了一種多階段響應的智能納米粒子系統(tǒng)，通過解決傳統(tǒng)PDT中的一些問題來提高PDT的治療效果。將過氧化氫酶(CAT)和一種水溶性的H2O2分解酶封裝在空心的二氧化硅納米顆粒內部空腔里，和Ce6（一種光敏劑）一起摻雜到二氧化硅晶格結構中，通過簡單的“一鍋法”反應制備。研究成果以題為“Smart nano-reactors for pH-responsive tumor homingmitochondria-targeting, andenhanced photodynamic-immunotherapy of cancer”發(fā)布在國際著名期刊Nano Letters上。

圖文導讀

圖1.材料的制備與表征

（a）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的制備過程；

（b）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的TEM圖；

（c）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的HAADF-STEM圖和元素圖；

（d）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同pH值時的zeta電位值；

（e）BSA@S/Ce6-CTPP/DPEG和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG生成氧氣量的變化圖；

（f）不同濃度的CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的生成氧氣量的變化圖；

（g）孵育蛋白酶K后，游離過氧化氫酶和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的酶活性變化圖。

圖2.PDT的體外實驗

（a）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG增強PDT作用的過程原理圖；

（b）不同濃度的CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG對4T1的毒性實驗；

（c）不同濃度Ce6的BSA@S/Ce6-CTPP/DPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG對4T1的毒性實驗；

（d）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同PH值的共聚焦圖像；

（e）不同濃度Ce6的CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同PH值下對4T1的毒性實驗；

（f）CAT@S/Ce6/DPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同時間點細胞里的位置的共聚焦圖像；

（g）根據(jù)（f）中的皮爾遜相關系數(shù)（Rr）統(tǒng)計值；

（h）不同濃度Ce6的CAT@S/Ce6/DPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG對4T1的毒性實驗。

圖3.體內成像和腫瘤氧化調制實驗

（a）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的小鼠體內熒光成像圖；

（b）正常器官和腫瘤處的體外熒光成像圖；

（c）主要器官和腫瘤的體外熒光成像的量化圖；

（d）小鼠腫瘤切片的共聚焦圖像；

（e）小鼠4T1腫瘤的腫瘤氧合狀態(tài)的PA圖像；

（f）基于（e）PA成像的腫瘤血氧飽和度的量化圖；

（g）不同治療組的腫瘤切片免疫熒光染色顯微圖。

圖4.CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG進行PDT活體治療實驗

（a）4T1模型下，PDT治療后的腫瘤生長曲線圖；

（b）治療結束后，不同組的平均腫瘤重量圖；

（c）在研究結束后，從不同組小鼠體內取出的所有腫瘤照片圖；

（d）不同時間下，不同組的小鼠體重變化圖；

（e）H&E 和TUNEL染色的腫瘤切片圖。

圖5.結合PDT與CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG檢查點阻塞免疫治療

（a）梳理PDT與抗-PD-L1治療實驗設計圖；

（b）左邊腫瘤生長曲線圖；

（c）左邊第18天時，平均腫瘤重量圖；

（d）左邊第18天時，CTL滲透百分比圖；

（e）右邊腫瘤生長曲線圖；

（f）右邊第18天時，平均腫瘤重量圖；

（g）右邊第18天時，CTL滲透百分比圖；

（h）不同治療7天后，從小鼠血清中檢測IFN-γ水平；

（i）治療期間，小鼠體重變化圖；

（j）PDT與抗-PD-L1聯(lián)合治療的機理說明圖。

小結

研究開發(fā)了具有pH響應能力的電荷轉換、線粒體靶向和包封過氧化氫酶的中空二氧化硅納米顆粒，并將Ce6摻雜作為一種用于改進癌癥PDT治療的智能納米反應器。使得腫瘤微酸環(huán)境處電荷由負變正，有利于細胞內化和腫瘤處滯留，增強對線粒體的靶向和PDT對腫瘤細胞的殺傷力，同時產(chǎn)生ROS。為制備抗腫瘤納米材料提供一些新的策略與方法。