大多數(shù)測序技術都在某種程度上使用了微觀結構，如磁珠、微孔、薄膜、圖案化表面和納米孔等，都是可以在測序耗材中找到的微結構。擴大測序能力的關鍵是持續(xù)增加這些微結構的密度，這就是為什么半導體制造技術能夠在推動這一無休止的競爭中發(fā)揮關鍵作用的原因，它能夠幫助實現(xiàn)更快、更便宜的測序。Yole在其最近發(fā)布的《新一代測序和DNA合成：技術、耗材制造和市場趨勢-2019版》報告中分析了DNA測序如何利用半導體技術，并概述了使用半導體技術將測序提升到新水平的創(chuàng)新公司。

DNA測序技術中使用的襯底類型

在此背景下，Yole市場與技術分析師Sébastien Clerc采訪了Roswell Biotechnologies（以下簡稱Roswell）公司的總裁兼首席執(zhí)行官Paul Mola，Roswell是一家正在開發(fā)分子電子傳感器的初創(chuàng)公司，有望徹底改變測序技術并為精準醫(yī)學鋪平道路。在雙方交流期間，Paul闡述了Roswell的技術，分享了有關CMOS如何幫助擴大測序能力的見解，以及他對進一步推動測序技術應用的愿景。

Sebastien Clerc（以下簡稱SC）：請向我們的讀者介紹您自己和您的公司。

Paul Mola（以下簡稱PM）：我叫Paul Mola，是Roswell Biotechnologies公司的總裁兼首席執(zhí)行官。Roswell正在開發(fā)一種新興分子電子技術，將單分子集成為電子電路的一部分，以提供突破性優(yōu)勢，從而解鎖精準醫(yī)學。我們正在融合納米技術、CMOS技術、分子生物學和材料科學領域所取得的進步，以實現(xiàn)能夠讀取DNA的全新顛覆性技術。

SC：Roswell正在開發(fā)一種利用半導體技術的DNA測序技術，該技術由什么組成？

PM：Roswell的分子電子傳感器將DNA聚合酶（DNA聚合酶是自然合成DNA分子的酶）集成到納米電路中去，傳感器所具備的靈敏度可以讀取到由酶活性引起的微小電流變化。當DNA聚合酶合成DNA鏈時，每個添加到DNA生長鏈上的結構單元都會使電路中的電流產(chǎn)生偏差，這被記錄為電子擾動。Roswell已經(jīng)將該傳感器部署在CMOS芯片上，創(chuàng)建了全球首款分子電子CMOS芯片。

SC：目前市場上已有多種測序技術，各有其優(yōu)缺點。根據(jù)你的見解，現(xiàn)有技術的主要局限是什么？

PM：現(xiàn)有測序技術主要受其擴展能力的限制。實現(xiàn)精準醫(yī)學的最大障礙是成本。對人類基因組進行測序耗時且成本高昂。目前領先的基于光學的測序技術已達到其漸進極限，并且很難進一步降低成本。

Roswell開發(fā)出了理想的傳感器。CMOS作為一種納米技術，提供了理想的部署平臺，可以在不影響性能（如降低精度）的情況下降低成本。為了利用CMOS的可擴展性，所部署的化學物質(zhì)必須是“納米化學”才能與CMOS縮放完全兼容。Roswell的分子電子單分子傳感器已經(jīng)實現(xiàn)了完全小型化，在納米尺度上利用CMOS路線圖提供顛覆性的性能參數(shù)以開拓新市場。

SC：測序技術目前仍未得到廣泛采用。測序在未來會變得多重要？將它上升到一個新的層次需要什么？

PM：全面讀取基因組的能力是精準醫(yī)學的基礎，它可以預測疾病風險，從而通過管理實現(xiàn)疾病的早期檢測和預防。精準醫(yī)學通過消除試錯治療，實現(xiàn)個性化治療以節(jié)省成本并提高生活質(zhì)量。更深入地了解疾病的發(fā)病途徑將改變我們發(fā)現(xiàn)藥物的方式，從而為新藥物開辟可能性。

然而，如今的精準醫(yī)學還沒有得到廣泛的實現(xiàn)，因為鑒于有限的解釋知識基礎，從個體基因組中獲得的效用微乎其微。我們需要達到拐點，即每個基因組的信息價值超過了通過疾病預防和管理獲取信息的成本。這將推動更廣泛的醫(yī)學采用，以迎接精準醫(yī)學時代的到來。

根據(jù)各種市場調(diào)查數(shù)據(jù)得出的結論，實現(xiàn)這一愿景需要成本降到100美元的基因組測序，這是實現(xiàn)人口規(guī)模測序以創(chuàng)建必要知識庫所提出的成本要求。這是Roswell的使命，提供100美元的1小時精準醫(yī)學基因組。

SC：在您看來，Roswell公司的技術將如何應對這一巨大的機遇，并解決目前的瓶頸問題？

PM：通過對數(shù)百萬個基因組進行測序以創(chuàng)建驅動解釋所必需的知識庫，可以實現(xiàn)對個體基因組測序具有重要價值的經(jīng)濟拐點。政府和醫(yī)療保健供應商需要進行大規(guī)模的全球投資，建立跨種族的知識庫，從而從精準醫(yī)學中受益，這是一個“先有雞還是先有蛋”的問題。盡管人類基因組測序的初始成本超過1000美元，但卻為包括美國在內(nèi)的一些國家創(chuàng)建了一個重要的進入壁壘，這些國家的樣本被收集和整理，直到日后更經(jīng)濟可行的時候才進行測序。我們需要對不同種族、健康和患病的個體進行排序，以最大限度地提高學習效率。

成本是最大的瓶頸，Roswell的主要目標是降低測序成本，以解鎖這一重要的精準醫(yī)學市場。

SC：在Yole發(fā)布的報告中，我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種正在開發(fā)的測序技術，其中大部分基于半導體器件。您如何解釋這種使用半導體技術的趨勢？

PM：考慮到擴展?jié)摿Γ雽w提供了一個理想且無與倫比的應用平臺，以在應用于下一代測序技術時實現(xiàn)成本最低的數(shù)據(jù)點。為了充分利用CMOS技術，測序技術正在從光學化學轉變?yōu)殡娮有问健０雽w通過擴展?jié)摿Γ瑢⑼苿用總€特定區(qū)域的像素數(shù)量，以降低成本。

SC：作為一家初創(chuàng)公司，你們在開發(fā)這項技術時遇到了哪些困難？

PM：一般而言，我們對晶圓廠的經(jīng)驗是他們更青睞與更成熟、產(chǎn)品更接近上市的公司合作，而不是還處于早期階段的創(chuàng)業(yè)公司。對早期初創(chuàng)公司而言，在此過程中盡早在硅片上進行實驗可能會顯著降低技術開發(fā)的風險。然而，由于“n”作為高通量實驗結果對驅動統(tǒng)計推論的能力，它也會成為加速開發(fā)中的拐點。

Roswell的技術是一種真正的納米技術，需要采用最先進的工藝節(jié)點，以實現(xiàn)與分子電子兼容的特征尺寸。目前，和Roswell一樣處于早期未盈利階段的公司，通常無法用上最先進的節(jié)點。后處理解決方法通常具有成本、時間和性能方面的影響。在研發(fā)早期應用最先進的工藝節(jié)點，將有助于加速產(chǎn)品開發(fā)和上市時間，這些技術可以對人類產(chǎn)生巨大影響。生物傳感器CMOS技術的另一個重要方面是它們需要將部分像素暴露于濕化學環(huán)境下，這不是芯片的標準用例，需要特殊的制造考慮。我認為，代工廠有責任與Roswell等顛覆性初創(chuàng)企業(yè)進行聯(lián)合研發(fā)合作，確保先進節(jié)點的接入，從而實現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新的光明未來。

分子電子學是一門具有深遠意義的新興學科，隨著CMOS達到其擴展?jié)摿Γ梢栽谝?guī)模擴大方面帶來巨大改變，并為電子領域的下一次重大突破提供動力。通過支持大多數(shù)投資者不愿涉足的早期開發(fā)，CMOS行業(yè)有責任來支持實現(xiàn)這一光明未來。

SC：你們目前處于開發(fā)過程的哪個階段？您對Roswell技術商業(yè)化的時間表是如何規(guī)劃的？

PM：Roswell近期完成了3200萬美元的A輪融資，旨在開發(fā)預商業(yè)化技術。公司致力于優(yōu)化單分子測序化學，并在其第三代CMOS芯片上部署該化學技術，目的是在2021年將該技術商業(yè)化。